免疫耐受是免疫系统对某些抗原的特异性无反应状态，可分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受两个阶段。中枢免疫耐受是一个胸腺依赖的过程，通过诱导细胞凋亡来清除自身反应性克隆(即阴性选择)；外周免疫耐受至少可细分为三种：克隆清除、免疫无能和抑制状态，其中前两者合称为隐形耐受。近几年研究显示，可以利用调节性细胞机理诱导移植物免疫耐受，并在不使用免疫抑制剂的情况下诱导移植物长期存活，这种自然免疫调节机制称为调节性细胞介导的免疫耐受。目前已鉴定出专门调节抑制过程的T细胞亚群，称为调节性T细胞(Regulatory T Cells, Tregs)，其中研究最多的是CD4+CD25+Foxp3+ Tregs。除了调节性T细胞外，调节性细胞还包括调节性B细胞和调节性DC细胞等。
在小鼠和人体内，Foxp3+ Tregs占外周CD4+ T细胞的5~10％，其对于维持免疫稳态至关重要。Tregs分为两类：胸腺来源的(自然)Tregs(tTregs或nTregs)和诱导性(适应性)外周Tregs(iTregs或pTregs)。nTregs在胸腺中产生，且大多数表达IL-2受体α链（CD25），其发育和功能取决于转录因子Foxp3的表达；而iTregs在外周产生，且在特定抗原刺激下由初始T细胞衍生而成。
Tregs在胸腺发育过程中受到阳性选择和阴性选择的共同作用。目前认为发育中的胸腺细胞的T细胞受体(TCR)对MHC和自身肽具有中度亲和力，能被诱导表达Foxp3并分化为tTregs，其在抑制逃避阴性选择的自身反应性T细胞中至关重要。相比之下，pTreg在外周由初始T细胞诱导所产生。在体外，高浓度TGF-β刺激T细胞就会产生这种诱导性Tregs。其他促进Treg生成的因素包括维生素D、视黄酸、维生素C以及抑制磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3激酶(PI-3K)活性。
随着检测技术水平的提高以及进一步的研究表明，Tregs的表型和功能随着免疫环境的不同而表现各异。根据CD45RA和FOXP3的表达可将所有CD4+ T细胞分为3个亚群： 静止/初始的Tregs(CD45RA+FOXP3+)、Ki67和CTLA4表达水平更高的效应/活化的Tregs(CD45RA-FOXP3+++)和分泌细胞因子如IL-2、IFN-γ和IL-17的非抑制性T细胞(CD45RA-FOXP3+)。与非抑制性T细胞相比，FOXP3在静止和活化的Tregs功能作用进一步强化，且FOXP3区域大多是去甲基化状态。
Tregs和其他CD4+ T细胞之间可能存在相互转换，这对于Tregs的功能和稳定性至关重要。表观遗传学改变的tTreg，尤其是Treg特异性脱甲基化区(TSDR)去甲基化，更难转化为其他CD4+ T细胞表型；而TSDR未去甲基化的pTreg(或iTreg)似乎更容易转化为致病亚型的CD4+ T细胞。此外，一些促进Treg稳定性的因素包括视黄酸、雷帕霉素和IL-2，目前已被用于体外扩增Tregs。
Tregs一方面可以抑制过度的免疫反应，从而减少自身免疫疾病发生；另一方面可以缓解移植物抗宿主病。目前公认的是，Tregs在同种异体移植耐受性中起关键作用。在涉及皮肤、胰岛、心脏和肾脏的同种异体移植的几项小鼠模型研究中，Tregs能抑制效应T细胞的活性和功能，导致同种异体移植耐受性。Miyajima M等[1]研究表明小鼠在某些完全MHC不相容情况下对同种异体肾移植表现出耐受性而无免疫抑制作用。这种耐受性最初取决于Foxp3+细胞，在移植物中该细胞聚集于富含Tregs的组织性淋巴结构中，且可能抑制DCs的成熟。除了小鼠外，在猪和非人灵长类动物中，同种异体肾移植受者对来自同一供体的皮肤和心脏移植也能产生耐受性。Liao T 等[2]研究表明在小鼠中注入iTregs显着减轻了移植肾的损伤和排斥反应，并显着提高了同种异体肾脏移植的存活率。由于iTreg处理降低了供体特异性抗体的水平以及参与抗体介导的排斥反应(AMR)过程的细胞浸润，因此有望在临床中使用iTregs来预防AMR。
参考文献：
[1] Miyajima M, Chase C M, Alessandrini A, et al. Early Acceptance of Renal Allografts in Mice Is Dependent on Foxp3+ Cells[J]. The American Journal of Pathology, 2011,178(4):1635-1645.
[2] Liao T, Xue Y, Zhao D, et al. In Vivo Attenuation of Antibody-Mediated Acute Renal Allograft Rejection by Ex Vivo TGF-β-Induced CD4+Foxp3+ Regulatory T Cells[J]. Frontiers in Immunology, 2017,8.
文 | 林荣辉 插图 | Lily Zhou
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