前言
细菌感染一直是人类面临的重要威胁。对于实体器官移植受者来说，面临供体来源感染、术中感染和术后感染的威胁。对于等待器官移植的患者来说，如果待移植部位有细菌感染，则移植中心往往因担心移植器官被感染而拒绝为此类患者提供移植手术。抗生素的使用在大部分情况下有效的解决了上述问题，但随着细菌耐药性逐渐增强，导致移植物失功甚至威胁受者生命的“超级细菌”感染案例频频发生。噬菌体治疗，这一并不受细菌对抗生素耐药性约束的天然疗法，又重新获得移植医生的关注。目前，中国、美国、欧洲、以色列、格鲁吉亚等国均有正在进行的噬菌体治疗临床试验，已发表论文中有近20例针对移植感染相关的噬菌体治疗报道，在上海开展的噬菌体治疗临床试验也已治疗了12例器官移植相关感染患者（其中11例尚未发表）。阅读下文了解一下吧。
一、噬菌体治疗
噬菌体是一类专门“吃”细菌的微生物，在我们人体内和周围的环境中广泛分布、大量存在，对维持细菌平衡起着重要的作用。裂解性噬菌体感染细菌后大量繁殖并裂解细菌，具有天然的精准杀菌能力。自1919年法裔加拿大微生物学家D’Hérelle开创噬菌体治疗以来，噬菌体治疗已走过百年历史。解放初期，我国也研发和生产过噬菌体制剂并在预防痢疾上取得了不错的效果。1958年，上海免疫研究所余㵑教授利用噬菌体成功治疗了烧伤患者的铜绿假单胞菌感染，成就我国微生物学界的一段佳话。不过，自1950年代抗生素工业化生产和使用以后，特异性杀菌的噬菌体疗法逐渐被广谱抗生素所取代。直到本世纪初，随着细菌耐药问题日益严峻，噬菌体治疗才重新受到重视，被视为非常具有潜力的新一代抗菌疗法。
二、细菌耐药
抗生素应用的辉煌历史伴随着细菌的耐药史，如今细菌耐药问题日益严重。2009年，美国感染病协会提出临床最具威胁的屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌（ESKAPE）6大“超级细菌”。2017年，世界卫生组织在上述6大“超级细菌”的基础上公布了急需开发新型抗菌疗法的12大“超级细菌”。这些细菌耐药性强，缺乏有效的抗生素，是目前噬菌体治疗的主要病原菌。
三、实体器官移植与细菌感染
随着临床医学、卫生学和免疫抑制药物的发展，器官移植手术及术后抗排斥管理日臻成熟。不过，器官移植受者依然面临着耐药细菌感染的严峻考验。供者器官或移植受者术前存在感染、围手术期的院内感染和患者术后由于免疫抑制而引起的机会性感染是导致移植物失功甚至危及受者生命的重要危险因素。多耐药细菌在肾脏、肝脏、心脏和肺移植受者中的患病率分别高达14%、15%、25%和37%~51%，主要病原菌便是上文提及的ESKAPE细菌。除此以外，在等待肺移植的慢性肺病患者中，常发生难治性铜绿假单胞菌和脓肿分枝杆菌感染。
对于实体器官移植，器官摘取、保存、运输、器官植入、伤口愈合过程中感染耐药细菌的风险大；耐药细菌感染患者多聚集于医院，而由于环境杀菌力度、频次、杀菌剂效果不够以及细菌鉴定延迟性、隔离不充分等原因，超级细菌在院内患者之间的传播不容忽视。另外，由于异体器官移植受者需服用免疫抑制剂来抑制器官排斥，免疫低下也增加了机会性感染的风险，且感染后病情往往更严重
四、移植感染与噬菌体治疗
迄今为止，已发表论文中有不少关于移植感染噬菌体治疗及噬菌体治疗控制细菌感染后进行器官移植的报道，共涉及19例患者（表1）。基本情况如下：
患者类型：肺移植、肾移植、肝移植、心脏移植和等待肺移植患者，儿童移植受者中最小年仅1岁（肝移植后）；靶细菌：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、屎肠球菌、脓肿分枝杆菌、无色杆菌和洋葱伯克霍尔德菌；给药方式：静脉注射、雾化吸入/支气管镜灌洗（肺部）、局部冲洗、凝胶/湿敷（皮肤）、鼻胃管和直肠栓剂；合并抗生素：绝大多数案例均为噬菌体联合抗生素（不影响抗生素方案）治疗；治疗时间：最短5天，到最长持续3年半；治疗效果：13例细菌感染和临床症状均改善，3例靶细菌感染得到控制并达到器官移植条件，2例靶细菌清除但临床症状未改善，1例靶细菌和临床症状均未改善；不良反应：只有1例肺部感染患者噬菌体治疗后出现发热（可能与RNA噬菌体相关）。
表1. 已发表论文中实体器官移植感染相关案例汇总（截至2023年2月28日）
五、噬菌体在实体器官移植中的应用潜力
噬菌体治疗器官移植术前、术后相关细菌感染已不在少数。在我国，包括复旦大学附属中山医院、上海市公共卫生临床中心、上海嘉会国际医院、深圳市第三人民医院和深圳市人民医院均有噬菌体治疗的报道。其中上海噬菌体与耐药研究所团队已在中山医院和公卫中心开展了十余例移植感染相关的噬菌体治疗：包括10例肾移植术后感染，1例肝肾联合移植术后感染和1例间质性肺炎（经噬菌体治疗后进行肺移植）；涉及的病原菌主要包括肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌；给药方式为膀胱灌注（尿路感染）、雾化吸入（肺部感染）、经导流管冲洗（腹腔感染）和湿敷（伤口感染）；疗程从1轮到5轮不等（每轮1-3天，每天噬菌体给药2次）。相较于常规抗生素治疗，针对患者耐药细菌个性化筛选的噬菌体往往有更好的治疗效果和更低的副作用。
医院、手术室及居家环境中也可能存在耐药病原菌导致移植相关感染，而常规化学（如含氯消毒剂）或物理（如紫外线）消毒常因对人有害、对物体有腐蚀等因素不适合在人、贵重物品/设备所在的环境中使用。噬菌体作为特异性性感染细菌（而不感染人体细胞）的天然杀菌剂，可满足上述场景下针对耐药细菌的环境消杀。上海噬菌体与耐药研究所团队在台湾和上海利用噬菌体环境喷雾防控院内感染，取得良好效果。
此外，器官保存和运输流程中，灌注液可能污染到耐药细菌导致供体来源的感染。虽然尚未有临床实验报道，但通过往器官灌注液中添加针对常见临床病原菌的广谱噬菌体混合制剂，有预防器官在保存和运输过程中感染超级细菌的潜力。针对已知病原菌感染的供体器官，利用噬菌体杀菌后也可使用而避免供体器官的浪费。
小结
器官移植是解决器官功能衰竭终末期的首选治疗方案，多耐药细菌感染严重影响器官移植的成功率和受者移植术后的健康。长久以来，由于学术界对噬菌体治疗的作用机制和潜在风险认识依然不足，加之噬菌体对宿主高度特异（杀菌谱窄）、细菌容易发生耐噬菌体突变等制约噬菌体治疗效果的因素，噬菌体治疗在广谱抗生素的冲击下并未获得广泛的临床应用。噬菌体治疗仍存在开展难度较高，缺乏规范化、规模化的临床对照试验等问题，在中国、美国和欧盟均尚未有获批上市的噬菌体药物，上文提及的案例及正在进行中的噬菌体治疗均在临床试验阶段。随着分子生物学、合成生物学、测序技术的快速发展，噬菌体疗法多中心应用（国内如上海中山医院、公卫中心、嘉会医院、深圳三院、人民医院、西安交大一附院），一些专注开发噬菌体创新药物和个性化医疗技术的公司的崛起（国内如创噬纪、靶抗生物、希拓生物），噬菌体在预防、控制和治疗移植相关耐药细菌感染将有更广阔的发展空间。
参考文献：
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[2]Nicholls and Aslam. Role of bacteriophage therapy for resistant infections in transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant. 2022 Dec 1;27(6):546-553.
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