前 言
肺移植作为终末期肺病最后的治疗手段，不仅可以明显延长患者的生存时间，还能很大程度改善患者的生活质量。在过去的几十年里，随着外科技术、免疫抑制药和移植术后管理方面的进步，全球肺移植手术量激增。据统计2010至2018年期间全球有近34000例肺移植案例【1】。肺移植候选者和受者是一个独特的群体，他们大多存在以下特征：多重耐药（multidrug-resistant ，MDR）病原体定植和感染、反复的肺部感染、呼吸道微生物群的高生物量（特别是在支气管扩张性肺部疾病的情况下）、多种微生物感染、粘液纤毛清除减少和免疫抑制。
在全球范围内，约15%-20%的肺移植受者（LTRs）有潜在的囊性纤维化（cystic fibrosis，CF），这是一个独特的群体，其特征是患者年龄更年轻，多耐药病原体感染率高于其他肺移植受者，抗生素过敏率更高，移植后感染并发症的风险更大。
最近的一次研究显示，在2019年新型冠状病毒（COVID-19）大流行期间，治疗COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征的肺移植数量显著增加，2020-2022年间，美国8.7%的肺移植是针对COVID-19 相关急性呼吸窘迫综合征【2】。许多患者在移植前需要长时间的机械通气和体外膜氧合，这也导致他们在医院感染的风险增加，特别是那些由多耐药革兰氏阴性菌 (如铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌和曲霉属）引起的感染。对于存在不能控制的肺部或者肺外感染患者并不适合做肺移植手术，因此肺移植候选者需要先解决感染问题才能接受肺移植手术。
感染性并发症是肺移植患者死亡的主要原因，约占移植后第一年死亡人数的30%，此后约占20%【1】。肺移植环境中常见的病原菌包括铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、脓肿分枝杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和木糖氧化无色杆菌。这些微生物往往是多重耐药的，因此患者的治疗选择非常有限。
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噬菌体在肺移植中的临床应用
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噬菌体疗法已被用于一些肺移植候选者和受者，主要针对多耐药革兰氏阴性细菌感染和非典型分枝杆菌感染。表1按病原菌类型、感染类型、给药方式和临床结果总结了目前已发表的治疗案例，包括11例肺移植受者和2例肺移植候选者【3】。总体来说，噬菌体治疗的耐受性良好，大多数患者治疗成功。在统计的治疗案例中有7名患者的感染得到临床解决，4名患者有临床改善(2名临床改善的患者在接受噬菌体治疗期间死于非感染相关疾病，因此无法评估真实的结果)。
表1 已发表的研究中涉及肺移植受者和候选者的噬菌体治疗案例总结
注：临床解决：在治疗结束时症状的解决和目标病原体培养阴性；临床改善：如症状改善，但持续或反复出现的目标细菌培养阳性；临床失败：如缺乏症状改善和持续的培养阳性。
02噬菌体在体内的生物分布
在Aslam et al (2019)等人的报道中，他们对三名肺移植受者（LTR）进行了噬菌体治疗，这些受者患有由铜绿假单胞菌（患者1&2）和伯克霍尔德菌（患者3）引起的多耐药细菌感染【4】。研究人员在对患者进行噬菌体治疗的同时，也对患者的呼吸道噬菌体生物分布进行了特异性评估。
患者1在第一阶段先后接受了两周的静脉滴注（第1-15天）和雾化治疗（第16-29天），均使用的鸡尾酒AB-PA01，这是一种由4株铜绿噬菌体组成的噬菌体鸡尾酒。如图1所示，在噬菌体治疗开始前（D1）的肺泡灌洗液中未检测到噬菌体。在开始静脉滴注AB-PA01治疗后3天（D-4）和第29天(患者前一周只接受雾化吸入AB-PA01)获得的灌洗液样本中，噬菌体检出量约为4×10^7 PFU/ ml(图1)。这些数据表明，静脉滴注和雾化吸入噬菌体均可到达肺部。
图1 患者1使用鸡尾酒AB-PA01治疗期间肺泡灌洗液中活性噬菌体的检测结果[1]。
03噬菌体治疗的安全监测
2022年一项包括约270名患者的系统综述发现，噬菌体疗法总体上是相当安全的，不良事件发生率为7%【5】。一般来说，当患者接受噬菌体治疗时，建议检查基线和每周的全血细胞计数，肾和肝功能测试结果以及炎症标志物。由于噬菌体对其细菌宿主具有高度特异性，所以理论上存在这样的风险，即有针对性地消除呼吸生物群落中的特定细菌可能会让其他潜在的致病性更强的微生物占据该生态位，从而导致临床恶化。因此，对于肺移植候选者和受者，也建议密切监测肺活量和第1秒肺活量（forced expiratory volume in one second, FEV1.0）。
与任何新药一样，噬菌体治疗也可能出现过敏反应，特别是与最终产品中的辅料有关。在美国，食品和药物管理局建议在第一剂噬菌体治疗后的3小时内进行密切监测。来自加州大学圣地亚哥分校的Saima Aslam教授说在他们位于创新噬菌体应用和治疗中心的诊所，当第一剂噬菌体给药时，会在受试者床边放置一个过敏反应试剂盒，该试剂盒内含有抗组胺药、肾上腺素注射液、H2阻滞剂、雾化用沙丁胺醇和类固醇（口服和注射）。
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肺部疾病领域最新的临床试验研究
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如表2所示，目前有几项早期临床试验主要针对囊性纤维化患者，但也有一项非囊性纤维化型支气管扩张试验纳入了铜绿假单胞菌定植患者(表 2)。此外，一项正在进行的针对伯克霍尔德菌复杂生物定殖的CF和LTRs患者的国际登记，正在收集入组患者的细菌分离株，并使用这些分离株开发了一个裂解噬菌体文库，最终用于初步临床试验。
以上提到的临床试验通过监测各种终点指标，以评估噬菌体治疗的有效性，其指标包括痰液中微生物量的减少、肺的变化（通过在1秒时的用力呼气量来评估它的功能）、呼吸道微生物组组成的变化和临床结果(如症状和住院情况的变化)，以及密切监测不良事件。同时，这些临床试验也将评估噬菌体动力学和药效学以及耐药性和血清中和作用的发展。
表2 正在进行的评估噬菌体治疗在肺部疾病中作用的临床试验
小 结
肺移植候选者和受者承受着来自多耐药病原菌的疾病负担，包括铜绿假单胞菌、木糖氧化无色杆菌、脓肿分枝杆菌和洋葱分枝杆菌等，它们不仅会直接导致疾病和死亡，还会影响治疗过程和移植后的结果，包括慢性肺同种异体移植物功能障碍（CLAD）的发展。噬菌体作为一种新颖的、高度靶向性的工具，可以以多种方式应用于肺移植环境，从而影响所有这些结果。
参考文献
1.Chambers DC, Perch M, Zuckermann A, et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-eighth adult lung transplantation report—2021; focus on recipient characteristics. J Heart Lung Transplant 2021; 40:1060–72.
2. Okumura K, Jyothula S, Kaleekal T, Dhand A. 1-year outcomes of lung transplantation for coronavirus disease 2019–associated end-stage lung disease in the United States. Clin Infect Dis 2023; 76:2140–7.
3. Saima Aslam. Phage Therapy in Lung Transplantation: Current Status and Future Possibilities. Clin Infect Dis 2023 Nov 2;77(Supplement_5):S416-S422.
4. Aslam S, Courtwright AM, Koval C, et al. Early clinical experience of bacteriophage therapy in 3 lung transplant recipients. Am J Transplant 2019; 19:2631–9.
5. Uyttebroek S, Chen B, Onsea J, et al. Safety and efficacy of phage therapy in difficult-to-treat infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 2022; 22: e208-20.
